Ивермектин

Здоровье > Препараты

Формула C47H72O14 (H2B1b). Оказался полезен от всего, как ни странно (применялся ветеринарный "Ивермек"). Положительно влияет на зрение, имунную систему и прочие параметры организма. Для взрослого человека (95 кг живого веса) нормальной дозой является 5 мл. раствора "Ивермек" 1 мл, которого содержит 10 мг ивермектина и 40 мг витамина Е, а также вспомогательные компоненты. Удивительное влияние препарата обусловлено проникновением его мельчайших молекул во все ткани и органы за кратчайший период времени. Любая форма вирусной инфекции сходит на нет за 48 часов (зависит от дозы). Не забывайте, что это вещество уничтожает всех симбионтов без разбора, а если его дозировку довести до 10 мл/сут. то в живых никого не останется, ну кроме вашего воспалённого эго, пожалуй. Так, что за 48 часов не рекомендую вливать в организм больше 30 мл. (по 10 мл. в сутки) Ивермека - сердце может не выдержать (поймите правильно - больной организм сразу и моментально переходит на другой ритм). Поддерживать кишечную флору можно теми же лакто-и бифидо бактериями замешанными на основе кефира, например. Если заметили, что кишечник не может перерабатывать пищу (бурлит и понос), тогда нужно его заново заселять бактериями, что сегодня не сложно их уже давно научились продуцировать и можно приобрести в любой аптеке и даже на фермах, где выращивают животных и птицу. При больших (свыше 5 мл.) дозах препарата придется выпить очень много тёплой воды, что бы потом промыть весь организм от ивермектина (принимать около 10 л./день и довольно долго). Но если речь идёт о каком-нибудь хроническом вирусном заболевании, то оно того стоит. Например одним ударом можно уничтожить всю вредоносную живность в организме разом, сколько бы её в вас не было на момент лечения (сильно не затрачиваясь на исследования), по тому что для этого препарата не существует твёрдых тканей вроде костей или эмали зубов, он пропитает вас насквозь, как промокашку.

Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10; 87(2): 13–28.

doi: 10.2183/pjab.87.13

PMCID: PMC3043740

PMID: 21321478

Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective

Andy CRUMP and Satoshi ŌMURA

Editor: Satoshi ŌMURA

Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer

This article has been cited by other articles in PMC.

Обнаруженный в конце 1970-х годов новаторский препарат ивермектин, дигидропроизводное авермектина, происходящий исключительно от одного микроорганизма, выделенного в Институте Китасато, Токио, Япония, с японской почвы, оказал неизмеримо благотворное влияние на улучшение жизни и благосостояния людей. миллиарды людей по всему миру. Первоначально представленный как ветеринарный препарат, он убивает широкий спектр внутренних и внешних паразитов коммерческого скота и домашних животных. Вскоре было обнаружено, что он идеально подходит для борьбы с двумя из самых разрушительных и уродливых болезней в мире, которые веками преследовали бедняков в тропиках. В настоящее время он используется бесплатно как единственный инструмент в кампаниях по искоренению обоих заболеваний во всем мире. Его также использовали для успешного лечения ряда других заболеваний человека, и постоянно находят новые применения. В этой статье подробно рассматриваются события, связанные с переходом ивермектина от огромного успеха в области охраны здоровья животных к его широкому применению у людей - разработка, которая заставила многих описать его как «чудо-лекарство».

Ключевые слова: авермектин, ивермектин, механизм действия, онхоцеркоз, лимфатический филяриатоз, лекарственная устойчивость.

Лишь немногие лекарства могут всерьез претендовать на звание «чудо-лекарства», пенициллин и аспирин, пенициллин и аспирин, возможно, оказали наибольшее благотворное влияние на здоровье и благополучие человечества. Но ивермектин также можно рассматривать вместе с этими достойными соперниками, основываясь на его универсальности, безопасности и благотворном влиянии, которое он оказывал и продолжает оказывать во всем мире, особенно на сотни миллионов беднейших людей мира. Было опубликовано несколько обширных отчетов, включая обзоры, написанные нами, с подробным описанием событий, стоящих за открытием, разработкой и коммерциализацией авермектинов и ивермектина (22,23-дигидроавермектин B), а также пожертвованием ивермектина и его использованием в борьбе с онхоцеркозом. и лимфатический филяриатоз. 1 - 6) Однако ни один из них не сосредоточился подробно на взаимодействующей последовательности событий, связанных с переходом препарата в человеческое употребление.

Когда он впервые появился в конце 1970-х годов, ивермектин, производное авермектина (рис. Взаимодействие с другими людьми) был поистине революционным препаратом, беспрецедентным во многих отношениях. Это был первый в мире эндектоцид, предшественник совершенно нового класса противопаразитарных агентов, обладающих высокой активностью в отношении широкого спектра внутренних и внешних нематод и членистоногих. В начале 1970-х годов одним из нас (Омура, в то время возглавлявшим группу исследований антибиотиков в токийском институте Китасато) было инициировано новое международное партнерство между государственным и частным секторами, сформировав сотрудничество с базирующейся в США компанией Merck, Sharp and Dohme. (MSD) фармацевтическая компания. В соответствии с условиями соглашения о научном сотрудничестве, исследователи из Института Сибасабур изолированные организмы из образцов почвы и проводят предварительный в пробирке оценке их биологической активности. Перспективные биоактивные образцы были отправлены в лаборатории MSD для дальнейшего изучения.в естественных условиях испытаний , где была найдена мощная и перспективное новое биоактивности, впоследствии идентифицировано как было вызван новым соединением, который был назван «авермектином». 7) Несмотря на десятилетия поисков по всему миру, японский микроорганизм остается единственным когда-либо обнаруженным источником авермектина. 1) Чрезвычайно безопасное и более эффективное производное авермектина, ивермектин, появившееся на основе единственного образца почвы в Японии и являющееся результатом инновационного международного сотрудничества в области совместных исследований по поиску новых противопаразитарных средств, было первоначально представлено в качестве коммерческого продукта для Animal Health в 1981 году. эффективен против широкого спектра паразитов, включая аскариды желудочно-кишечного тракта, легочных червей, клещей, вшей и рогатых мух. 7- 12) Ивермектин также очень эффективен против клещей, например, иксодового клеща Rhipicephalus (Boophilus) microplus, одного из важнейших паразитов крупного рогатого скота в тропиках и субтропиках, который наносит огромный экономический ущерб. Показатель воздействия: в Бразилии, где заражено около 80% стада крупного рогатого скота, потери составляют около 2 миллиардов долларов в год. 13) Сегодня ивермектин используется для лечения миллиардов скота и домашних животных по всему миру, помогая увеличить производство продуктов питания и изделий из кожи, а также сохранить здоровье миллиардов домашних животных, особенно собак и лошадей. Препарат «Блокбастер» в секторе ветеринарии, означающий, что его годовой объем продаж превышает 1 миллиард долларов США, сохранял этот статус более 20 лет. Он настолько полезен и адаптируем, что его также используют не по прямому назначению, иногда незаконно, например, для лечения рыбных вшей в аквакультуре, где он может оказывать негативное воздействие на нецелевые организмы. Он также широко используется в сельском хозяйстве. 2)

Фигура 1.

Молекулярные диаграммы авермектина и дигидропроизводного ивермектина.

Ивермектин оказался еще более «чудодейственным лекарством» для здоровья человека, улучшив питание, общее состояние здоровья и благополучие миллиардов людей во всем мире с тех пор, как он был впервые использован для лечения онхоцеркоза у людей в 1988 году. Он оказался идеальным во многих отношениях. будучи высокоэффективным и широким спектром действия, безопасным, хорошо переносимым и легко вводимым (разовая годовая пероральная доза). Он используется для лечения различных внутренних нематодных инфекций, включая онхоцеркоз, стронгилоидоз, аскаридоз, кожные мигрирующие личинки, филяриатоз, гнатостомоз и трихуриоз, а также для перорального лечения эктопаразитарных инфекций, таких как педикулез (заражение вшами) и чесотка (клещи). заражение). 14) Ивермектин является важнейшей опорой двух глобальных кампаний по ликвидации болезней, которые вскоре должны избавить мир от двух его самых уродливых и разрушительных болезней, онхоцеркоза и лимфатического филяриатоза, отравляющих жизни миллиардов бедных и обездоленных в тропиках. Вполне вероятно, что в течение следующего десятилетия более 200 миллионов человек будут принимать препарат ежегодно или каждые полгода черезинновационные глобально координируемые программы массового управления лекарственными средствами (MDA). Действительно, открытие, разработка и внедрение ивермектина стало результатом беспрецедентного партнерства между многонациональной фармацевтической корпорацией частного сектора Merck & Co. Inc. и Институтом Китасато государственного сектора в Токио при содействии необычайной коалиции многопрофильных международных партнеров и специалистов по заболеванию. пострадавших сообществ, был признан многими экспертами и наблюдателями одним из величайших медицинских достижений 20-го века. 15) В отношении международных усилий по борьбе с онхоцеркозом, в которых ивермектин в настоящее время является единственным средством борьбы, в Докладе ЮНЕСКО о мировой науке делается вывод: «Прогресс, достигнутый в борьбе с этим заболеванием, представляет собой одну из самых триумфальных кампаний в области общественного здравоохранения, когда-либо проводившихся в Развивающийся мир". 16)

Онхоцеркоз

Происхождение ивермектина как лекарственного средства для человека неразрывно связано с онхоцеркозом (или речной слепотой), хроническим филяриозным заболеванием человека, вызываемым заражением червями Onchocerca volvulus . Паразиты передаются через укусы инфицированных мошек рода Simulium , которые размножаются в высококислородных быстротечных реках и водотоках. В организме человека незрелые личинки паразита образуют узелки в подкожной клетчатке, где они созревают и превращаются во взрослых червей. После спаривания самки червей могут выделять до 1000 микрофилярий в день в течение примерно 10–14 лет. Они перемещаются по телу и, когда умирают, вызывают различные состояния, включая кожную сыпь, поражения, сильный зуд, отек и депигментацию кожи (рис.Взаимодействие с другими людьми 2). Микрофилярии также поражают глаз, вызывая ухудшение зрения и потерю зрения, при этом онхоцеркоз является второй ведущей причиной слепоты, вызванной инфекционным заболеванием. 17) Болезнь наносит ущерб зрению примерно 1-2 миллионам человек, примерно половина из которых ослепнет. 18)

Фигура 2.

Мали: старик, ослепленный онхоцеркозом, с шкурой леопарда на ногах и узелками на животе. Кредитная линия: ВОЗ / TDR / Crump.

В начале 1970-х годов болезнь была эндемической в 34 странах: 27 в Африке; 6 в Америке; и 1 на Аравийском полуострове. Позднее Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подсчитала, что во всем мире инфицировано 17,7 миллиона человек, из которых около 270 000 являются слепыми и еще 500 000 - инвалидами по зрению. Бремя онхоцеркоза было особенно тяжелым в гиперэндемичном поясе Африки к югу от Сахары. Сообщества в этих районах продемонстрировали высокий уровень инвалидности по зрению, вызванной онхоцеркозом, до 40% в некоторых районах, что оказало неизмеримое негативное воздействие на здоровье отдельных людей и сообществ, снизило экономический потенциал и производительность и привело к отказу от плодородных сельскохозяйственных земель. 19)

К 1973 году онхоцеркоз был признан тогдашним главой Всемирного банка Робертом Макнамарой серьезным заболеванием, имеющим огромное медицинское и социально-экономическое значение и остро нуждающимся в борьбе в Западной Африке, и он стал ключевым фактором перемен. В 1974 году, после международного признания драматических последствий инвалидизации и обезображивания онхоцеркоза в Африке, четыре учреждения Организации Объединенных Наций, включая Всемирный банк, запустили Программу борьбы с онхоцеркозом в Западной Африке (OCP). Программа охватила 1,2 миллиона км 2 , защищая 30 миллионов человек в 11 странах от речной слепоты.

Пожертвование лекарств

Более десяти лет операции OCP основывались исключительно на распылении инсектицидов с вертолетов и самолетов над местами размножения мошек-переносчиков для уничтожения их личинок. После регистрации ивермектина (производимого под торговой маркой Mectizan®) для использования человеком в 1987 году, что было беспрецедентным до сих пор шагом и безоговорочной приверженностью, Mectizan® был подарен производственной компанией Merck & Co. Inc. для лечения онхоцеркоза во всех эндемичных странах на столько, сколько это было необходимо. Полученная в результате программа пожертвования лекарств была первой, самой крупной, продолжительной и самой успешной из всех - и стала образцом для всех остальных, которые последовали этому примеру. Ивермектин начал распространяться в 1988 году, при этом операции были организованы в рамках независимой программы пожертвований Mectizan (MDP), созданной и финансируемой Merck. После этого операции по борьбе с ОСР изменились с исключительной борьбы с переносчиками инфекции на уничтожение ларвицидов в сочетании с лечением ивермектином или, в некоторых регионах, на лечение только ивермектином. Ивермектин быстро стал препаратом выбора для лечения онхоцеркоза благодаря его уникальным и мощным микрофилярицидным эффектам, отсутствию серьезных побочных эффектов и его превосходной безопасности. В настоящее время это единственный инструмент, который используется в кампаниях по ликвидации болезни в 16 других африканских странах, где это заболевание существует, и организованных Африканской программой по борьбе с онхоцеркозом (APOC), которая начала свою работу в 1996 году. Разовая годовая доза составляет 150 мкг / кг ивермектина, принятого перорально, может снизить уровень микрофилярий кожи до нуля и, вмешиваясь в эмбриогенез глистов, может задержать накопление новых микрофилярий на период до двух лет. OCP была закрыта в декабре 2002 года после того, как фактически прекратила передачу болезни во всех целевых странах, кроме Сьерра-Леоне, где операции были затруднены гражданской войной. Однократная ежегодная доза ивермектина 150 мкг / кг, вводимая перорально, может снизить уровень микрофилярий кожи до нуля и, вмешиваясь в эмбриогенез глистов, может задержать образование новых микрофилярий на период до двух лет. OCP была закрыта в декабре 2002 г. после того, как фактически прекратила передачу болезни во всех целевых странах, кроме Сьерра-Леоне, где операции были затруднены гражданской войной. Однократная ежегодная доза ивермектина 150 мкг / кг, вводимая перорально, может снизить уровень микрофилярий кожи до нуля и, вмешиваясь в эмбриогенез глистов, может задержать образование новых микрофилярий на период до двух лет. OCP была закрыта в декабре 2002 года после того, как фактически прекратила передачу болезни во всех целевых странах, кроме Сьерра-Леоне, где операции были затруднены гражданской войной.

Процесс, от открытия активности ивермектина против онхоцеркальных микрофилярий до успешной программы распространения с 1988 года, не был ни простым, ни прямым. Успех был достигнут благодаря новаторскому и инновационному партнерству. Путешествие было сложным мероприятием, включающим в себя научную неопределенность, противоречивые взгляды, двусмысленность, разочарование, индивидуальные нововведения и неожиданные повороты. Фактическое открытие ивермектина было результатом усилий международной группы, в которых участвовали уникальные новаторские партнерские отношения между государственным и частным секторами, а также приверженность и видение нескольких ключевых лиц. Разработка ивермектина в лекарство для человека также включала ряд организационных, индивидуальных и фармакологических переменных - вместе с большой долей удачи, образованным пониманием и личной приверженностью.

Разработка ивермектина для использования человеком

В середине 1970-х годов мировое сообщество мобилизовало свои силы для решения основных проблем забытых тропических болезней. После создания OCP в 1974 г. в 1975 г. была создана Специальная программа ООН по исследованиям и обучению тропических болезней (СПТБ). 20) В то время онхоцеркоз, одна из двух филяриозных инфекций среди восьми целевых болезней СПТБ, был серьезная проблема общественного здравоохранения, от которой страдают 20-40 миллионов человек в эндемичных районах. Именно в это время специализированная новая модель скрининга мышей на глистогонный препарат в исследовательских лабораториях Merck выявляла авермектины в микробном образце, присланном Институтом Китасато, из которых ивермектин стал наиболее успешным производным.

В то время не было доступных безопасных и приемлемых лекарств для лечения онхоцеркоза, который веками преследовал Африку и фактически привел к созданию OCP и сосредоточению внимания на борьбе с переносчиками болезней. СПТБ быстро обнаружила, что, несмотря на то, что многие фармацевтические компании, такие как Bayer, Hoffman-LaRoche, CIBA-Geigy и Rhône-Poulenc, проводят скрининг маршрутов на наличие филярицидных соединений, ни одна из компаний не была заинтересована в разработке подходящих препаратов против онхоцерки , поскольку не было очевидный коммерческий рынок. Что еще хуже, виды Onchocerca не разовьются до зрелости у грызунов, что делает невозможным скрининг соединений на животной модели против целевого организма. 21) Было показано, что O. volvulusможет заразить шимпанзе (Pan troglodites), но это было сочтено неэтичным использовать этих животных для необходимого крупномасштабного исследования, несмотря на то, было проведено тестирование некоторых соединений. 22, 23). Следовательно, OCP решило посвятить свои операции уничтожению личинок с воздуха с помощью вертолетов и небольших самолетов. Это была очень «вертикальная» программа, которая в основном координировалась Всемирным банком и другими агентствами ООН, с многомиллионными контрактами на поставку инсектицидов американской вертолетной компании и американской химической компании.

Между тем, что касается потребностей в исследованиях, СПТБ определила шесть конкретных областей, требующих особого внимания, при этом открытие эффективных и безопасных химиотерапевтических агентов считается наивысшим приоритетом. В 1975 году для лечения онхоцеркоза были доступны только два препарата: диэтилкарбамазин (ДЭК) и сурамин. Использование обоих было крайне неудовлетворительным. DEC, который, как известно, убивает микрофилярии, вызывал сильные и даже опасные реакции гиперчувствительности у человека-хозяина. Сурамин, разработанный 50 лет назад для лечения сонной болезни, был единственным лекарством, предназначенным для уничтожения взрослых червей, но был очень токсичным, часто вызывая тяжелые, а иногда и смертельные реакции. Кроме того, паразитологическое лечение пациентов, принимавших ДЭК и сурамин, требовало длительного и дорогостоящего лечения под наблюдением врача. Следовательно, 24)

На первом заседании Научного руководящего комитета СПТБ по филяриатозу в 1976 г. было сообщено, что сотрудники Программы посетили 16 крупных фармацевтических компаний, но не обнаружили ни одной, активно работающей с онхоцеркозом. Не было и проверенной модели для скрининга. Комитет согласился с тем, что высокая стоимость содержания средств для скрининга лекарств против тропических болезней является серьезным сдерживающим фактором для промышленного участия. 25) СПТБ предприняла действия, чтобы исправить эту ситуацию и тем самым вовлечь промышленность в поиск нового лекарства. К сожалению, паразиты O. volvulus могут полностью развиваться только у людей и некоторых приматов. К счастью, ближайшим родственником паразита человека является O. ochengi., встречается у крупного рогатого скота, который обитает только в Африке и также передается тем же переносчиком. Таким образом, модель крупного рогатого скота O. ochengi облегчила экспериментальные исследования в полевых и лабораторных условиях, которые были невозможны на людях, что привело к детальному изучению жизненного цикла паразита (Взаимодействие с другими людьми. Рис 3). С 1977 года СПТБ оказывала техническую и финансовую поддержку для создания комплексной системы скрининга онхоцеркальных филярицидов. Программа определила пять академических и частных исследовательских институтов с техническими возможностями и средствами для первичной и вторичной проверки: Университет Джорджии (США), Университет Гиссена (Германия), Фонд Wellcome (Великобритания), Лондонская школа гигиены и тропической медицины (Великобритания) и Токийского университета (Япония). СПТБ предоставила этим учреждениям государственного сектора около 2,25 миллиона долларов США для первичного и вторичного скрининга соединений, а также потребовала от фармацевтических компаний пожертвовать соединения для тестирования с обещанием полной конфиденциальности. Кроме того, TDR установил уникальный третичный скрининг с использованием крупного рогатого скота для соединений, показывающих положительные результаты при любом дополнительном скрининге. Экран, основанный в Университете Джеймса Кука в Северном Квинсленде, Австралия, стоимостью почти 435 000 долларов США был лучшим предсказателем того, что соединение будет делать с людьми. Около 10 000 соединений, многие из которых поставляются ведущими фармацевтическими компаниями в виде закодированных образцов, прошли через сеть скрининга, в том числе несколько от Merck. 26)

Рисунок 3.

Жизненный цикл Onchocerca volvulus .

На самом деле роль ивермектина в медицине для человека началась в апреле 1978 года внутри компании Merck, за несколько лет до того, как лекарство появилось на рынке здоровья животных. Высокая биологическая активность ферментационного бульона из организма, выделенного Институтом Китасато в Токио, который был отправлен в исследовательские лаборатории Merck в 1974 году, была впервые обнаружена в 1975 году. Активные соединения были идентифицированы международной многопрофильной совместной группой как авермектины. , при этом усовершенствованное производное ивермектина было определено как оптимальное соединение для разработки. Ученые компании Merck под руководством доктора Уильяма Кэмпбелла обнаружили, что препарат активен против широкого круга паразитов домашнего скота и домашних животных. 10 )Информированное предвидение исследователя Merck, г-жи Л.С. Блэр, привело к открытию, что препарат эффективен против обитающих на коже микрофилярий Onchocerca cervicalis у лошадей. На самом деле они не вызвали клинического заболевания, поэтому открытие не имело большого коммерческого значения. Однако O. cervicalis принадлежит к тому же роду, что и O. volvulus., и, прочитав отчеты об экспериментах, доктор Кэмпбелл предположил, что может быть некоторая заслуга в испытании на удар против последнего. В июле 1978 года он отправил ивермектин (в виде закодированной пробы) вместе с результатами испытаний на лошадях на третичную проверку скота, поддерживаемую TDR, в Австралии. Результаты, полученные в ноябре 1978 г., показали, что ивермектин «очень эффективен в предотвращении патентных инфекций как O. gibsoni, так и O. gutturosa.». Это укрепило растущее убеждение Кэмпбелла в том, что ивермектин эффективен против онхоцеркоза человека. Следовательно, в декабре он предложил Совету по управлению исследованиями лабораторий Merck, что «авермектин может стать первым средством предотвращения слепоты, связанной с онхоцеркозом», и что «должны быть проведены обсуждения с представителями ВОЗ для определения наиболее подходящего подхода к лечению. проблема - с медицинской, политической и коммерческой точек зрения». 27, 28). Высшее руководство одобрило инициативу Кэмпбелла, а финансирование исследований по изучению потенциального использования ивермектина у людей было одобрено доктором Роем Вагелосом, тогдашним президентом исследовательских лабораторий.

Реакция TDR на исходные данные об ивермектине была довольно сдержанной, особенно в связи с поиском макрофилярицида, а ивермектин оказал незначительное влияние на взрослых червей. В конце 1979 года официальный представитель TDR посетил Merck, и, хотя встреча привела к техническому вкладу TDR в исследования ивермектина Merck, не последовало обсуждение сотрудничества по разработке ивермектина для использования при онхоцеркозе человека.

К счастью для всех, в январе 1980 года компания Merck решила самостоятельно приступить к фазе I испытаний (безопасность). Клинические испытания ивермектина начались в 1981 году, с фазы I испытания с участием 32 пациентов в Сенегале, за которым последовало еще одно испытание в Париже с участием 20 иммигрантов из Западной Африки. Эти испытания были независимо организованы и профинансированы компанией Merck, а их заботливой и целеустремленной движущей силой был сотрудник д-р Мохамед Азиз, ранее работавший в ВОЗ. Доктор Азиз начал исследование в Сенегале, думая о безопасности. Он начался с очень низкой дозы 5 мкг / кг и обнаружил, что однократная доза ивермектина, 30 мкг / кг, существенно снижает количество кожных микрофилярий. Также установлено, что эффект длился не менее 6 месяцев без каких-либо серьезных побочных эффектов. 29, 30)

Когда официальные лица Merck посетили TDR и OCP в 1982 году, чтобы представить результаты испытаний Фазы I, каждая из сторон осознала огромный потенциал, и началось серьезное сотрудничество.

Факты свидетельствуют о том, что сотрудничество между этими основными партнерами началось в сложной обстановке взаимной настороженности, подозрительности и общей надежды на то, что ивермектин действительно окажется эффективным средством лечения онхоцеркоза. Ситуация усугублялась тем фактом, что компания Merck рассматривала ивермектин как потенциально коммерческий продукт, который будет использоваться для индивидуального лечения пациентов, и постоянно двигалась вперед, стремясь получить доход от своих инвестиций. В отличие от этого, TDR вместе с OCP рассматривали препарат как новый инструмент на уровне сообщества, который, возможно, может остановить передачу паразитов и тем самым помочь снизить распространенность болезни в эндемичных сообществах. Таким образом, TDR и OCP рассматривали испытания на уровне сообщества в полевых условиях как важный шаг к программам массового лечения. в отличие от индивидуального лечения в больницах, предпочитаемого коммерческим партнером. Постоянные переговоры относительно стоимости препарата в конечном итоге привели к тому, что в июле 1985 г. компания Merck взяла на себя обязательство поставлять его в достаточных количествах и по минимально возможной цене в соответствии с интересами компании, позже подтвердив, что он будет доступен для «… Правительства и пациенты бесплатно для них лечат онхоцеркоз». 31)

Что касается официальной регистрации ивермектина для использования человеком, Merck, сосредоточив внимание на подходе к одному пациенту, продвигалась самостоятельно и подала заявку во французские органы здравоохранения в 1987 году, основываясь исключительно на исследованиях первых 1206 пациентов с онхоцеркозом, ожидая получить одобрение позднее в том же году, что впоследствии и было сделано. 24, 32). В своих материалах Merck указала цену в 3 доллара за таблетку, что означает, что лечебная доза будет стоить 6 долларов, что намного превышает доступную сумму для наиболее нуждающихся.

До регистрации участие TDR и OCP значительно увеличилось, поскольку они организовывали полевые испытания, включая чрезвычайно дорогие, крупномасштабные испытания эффективности ивермектина в программах лечения на уровне сообщества, и неустанно проводили кампании за снижение стоимости лечения до приемлемого уровня. уровень. Во время испытаний по проверке эффективности препарата в полевых условиях (испытания фазы II начинались в 1983 г.) Merck продолжала финансировать большую часть работы при дополнительной финансовой поддержке со стороны OCP и TDR. К счастью, существующая международная сеть TDR помогла компании Merck наладить рабочие отношения с исследователями и учреждениями для проведения мероприятий в Африке и Южной Америке. TDR также смог повлиять на разработку протоколов исследования, 33) Это позволило сравнить степени системных реакций для всех соединений с использованием общей метрики, что в конечном итоге подтвердило перспективность ивермектина как безопасного и высокоэффективного микрофилярицида.

В период с 1987 по 1989 год было проведено тринадцать исследований на уровне сообществ (фаза IV), в которых было введено более 120 000 индивидуальных доз ивермектина. Из 13 общественных исследований СПТБ профинансировала пять в Либерии, Камеруне, Малави, Гватемале и Нигерии и потратила в общей сложности 2,35 миллиона долларов США. За этот период СПТБ потратила 25–35% своего общего годового бюджета на все работы по лечению филяриатоза и ивермектином. OCP профинансировала восемь других исследований в Гане, Мали, Того, Бенине, Кот-д'Ивуаре, Гвинее, Буркина-Фасо и Сенегале. Как компания частного сектора, финансовый вклад Merck в разработку ивермектина для человека, хотя и существенный, остается неизвестным.

Преимущества ивермектина при лечении онхоцеркоза

Ивермектин оказался фактически специально созданным для борьбы с онхоцеркозом, который имеет два основных проявления: кожное повреждение в результате микрофилярий в коже и глазное повреждение, вызванное микрофиляриями в глазу. До появления ивермектина, несмотря на его недостатки, ДЭК был препаратом выбора, традиционно используемым для лечения пациентов с онхоцеркальной инфекцией. DEC быстро устраняет микрофилярии из передней камеры глаза и сохраняет глаза чистыми в течение года и более. Однако быстрое очищение часто вызывает повреждение глаз в результате чрезмерной воспалительной реакции. Напротив, ивермектин, как было доказано, незначительно увеличивает микрофилярии в глазу после лечения с последующим постепенным снижением, почти до нуля, как и DEC, в течение шести месяцев (Взаимодействие с другими людьми. Рис.4). Наиболее важно то, что в результате происходит незначительное повреждение глаз или оно отсутствует. В отличие от DEC, считается, что большой молекулярный размер ивемектина, макроциклического лактона, не позволяет ему пересекать барьер кровь / водянистая влага, останавливая его попадание в переднюю камеру и оказывая влияние непосредственно на микрофилярии. 34) Это делает ивермектин идеальным средством лечения пациентов с поражением глаз.

Рисунок 4.

Влияние ивермектина и диэтилкарбамазина (ДЭК) на микрофилярии в передней камере глаза.

Точно так же оценка воздействия ДЭК и ивермектина на кожные микрофилярии подтвердила, что оба вызывают почти полное исчезновение в течение двух дней после лечения, снижая нагрузку практически до нуля в течение восьми дней. Однако, хотя оба препарата оказывают долгосрочное подавление повторного появления микрофилярий, ивермектин превосходит его, практически устраняя все микрофилярии и поддерживая этот статус в течение примерно 90 дней, тогда как эффект DEC ослабевает чуть более чем через неделю (Взаимодействие с другими людьми. Рис.5). Таким образом, ивермектин также является идеальным средством лечения поражения кожи. 35) Помимо того, что ивермектин идеально подходит для лечения онхоцеркоза, он превратился в «чудо-лекарство» и для других болезней.

Рисунок 5.

Влияние ивермектина и диэтилкарбамазина (ДЭК) на микрофилярии в коже.

Эффективность против других филяриозных заболеваний

Лимфатический филяриоз, также известный как слоновость, - еще одно разрушительное и крайне изнурительное заболевание, которое угрожает более 1 миллиарду человек в более чем 80 странах. Инфицировано более 120 миллионов человек, 40 миллионов из которых серьезно недееспособны и обезображены. Заболевание возникает в результате заражения нитчатыми червями, Wuchereria bancrofti , Brugia malayi или B. timori . Паразиты передаются человеку через укус инфицированного комара и развиваются во взрослых червей в лимфатических сосудах, вызывая серьезные повреждения и отек (лимфедема) (Взаимодействие с другими людьми. Рис.6). Взрослые черви ответственны за основные проявления болезни, причем наиболее заметные внешне формы болезненны, обезображивают отечность ног и половых органов (Взаимодействие с другими людьми. Рис.7). Психологическая и социальная стигма, связанная с этим заболеванием, огромна, как и экономические потери и потери производительности, которые оно вызывает.

Рисунок 6.

Жизненный цикл Wuchereria bancrofti.

Рисунок 7.

Гана: старик, одновременно инфицированный онхоцеркозом и лимфатическим филяриозом. У него частичное зрение, на правой ноге образовался узелок червя, а на левой - шкура леопарда. У него также слоновая болезнь левой ноги и сильное гидроцеле. Кредитная линия: ВОЗ / TDR / Crump.

Что касается использования ивермектина при лимфатическом филяриатозе, компания Merck снова стала лидером, а TDR участвовал в организации, расширении и расширении исследований и клинических испытаний. В середине 1980-х годов, задолго до того, как ивермектин был одобрен для использования человеком для лечения онхоцеркоза, компания Merck также проводила испытания ивермектина, чтобы измерить его влияние на лимфатический филяриатоз и найти оптимальные лечебные дозировки. 36). Тем временем TDR проводил многоцентровые полевые испытания в Бразилии, Китае, Гаити, Индии, Индонезии, Малайзии, Папуа-Новой Гвинее, Шри-Ланке и Таити для оценки ивермектина, существующего лечебного препарата, DEC и их комбинаций. Результаты показали, что однократная доза ивермектина и однократная доза ДЭК работают так же хорошо, как и друг друга. Комбинация, даже в низких дозах, оказалась еще более эффективной, снизив плотность микрофилярий на 99% через год и 96% через два года. 20, 37-39) DEC также оказался эффективным в уничтожении взрослых паразитов.

Несмотря на эти результаты, ивермектин оставался незарегистрированным для лечения лимфатического филяриоза в течение нескольких лет. Действительно, регистрация от французских властей началась только в 1998 году. Несколькими годами ранее другое лекарство, альбендазол, производимое SmithKlineBeecham (ныне GlaxoSmithKline - GSK), также показало свою эффективность в уничтожении как незрелых, так и взрослых червей. Действительно, полевые испытания подтвердили, что раз в год комбинации альбендазола с ДЭК или ивермектином были на 99% эффективны в избавлении крови от микрофилярий в течение по крайней мере года после лечения. Таким образом, основной целью лечения затронутых сообществ стало устранение микрофилярий из крови инфицированных людей, чтобы прервать передачу инфекции. Это открыло перспективу фактического устранения болезни, то, что стало в высшей степени возможным благодаря согласию GSK пожертвовать альбендазол. В 1997 году, после достижений в диагностике и лечении, ВОЗ классифицировала лимфатический филяриатоз как одно из шести «излечимых» или «потенциально излечимых» инфекционных заболеваний и обратилась к государствам-членам с просьбой предпринять шаги по ликвидации лимфатического филяриатоза как проблемы общественного здравоохранения. 40) В конце 1998 г., после регистрации препарата для лечения лимфатического филяриоза, компания Merck расширила свою программу донорства ивермектина, чтобы охватить лимфатический филяриатоз в регионах, где он сосуществовал с онхоцеркозом. Впоследствии, в 1999/2000 г., ВОЗ запустила Глобальную программу по ликвидации лимфатического филяриоза (GPELF).

Таким образом, видение ивермектина как потенциального лекарства от онхоцеркоза у человека исходило от исследовательской группы Merck. СПТБ способствовала реализации этого видения, несмотря на первоначальное признание отсутствия эффективного инструмента для выявления потенциальных анти- онхоцерк.филярициды, активное взаимодействие с фармацевтическими компаниями; создание и финансирование моделей животных и систем скрининга; и путем мобилизации и вовлечения своей международной сети исследователей и учреждений. Уникальное положение TDR как международного органа, наделенного полномочиями координировать исследовательскую работу и предоставлять средства для борьбы с тропическими заболеваниями, облегчило и сделало возможным переход комплекса Merck для полевого использования в Африке и других местах, что позволило ученым Merck предвидеться и огромные ресурсы, выделенные им. компания принесет неизмеримую пользу общественному здоровью.

Способ действия

Первоначально исследователи, работающие над разработкой ивермектина, полагали, что он блокирует нейротрансмиттеры, действуя на GABA-управляемые Cl - каналы, демонстрируя сильное нарушение ГАМК-рецепторов у беспозвоночных и млекопитающих. ГАМК признана основным тормозным нейромедиатором в соматической нервно-мышечной системе нематод. Впоследствии они обнаружили, что на самом деле мишенью ивермектина и родственных препаратов были глутамат-управляемые Cl - каналы (GUC1 - ). Это открытие открыло совершенно новый спектр возможностей, поскольку эти каналы, хотя и играют фундаментальную роль у нематод и насекомых, недоступны у позвоночных. 41 - 43). Ивермектин, парализуя стенки тела и мышцы глотки у нематод, не оказывает такого воздействия на млекопитающих, поскольку он не может проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему млекопитающих, где расположены рецепторы ГАМК. Долгое время считалось, что ивермектин противопоказан детям в возрасте до пяти лет или детям с массой тела менее 5 кг, поскольку существовал страх перед нейротоксичностью, поскольку препарат, возможно, был способен проникать через еще не полностью разработанные гематоэнцефалический барьер. Однако появились доказательства того, что, вероятно, это не так. 44).

В организме человека ивермектин оказывает своеобразное и необычное действие, которое остается плохо изученным. Иммунный ответ на филяриальную инфекцию сложен и включает системы типа Th2, которые противодействуют инфекционным личинкам L3 и микрофиляриям, тогда как комбинация путей Th1 и Th2 участвует в сопротивлении взрослым червям. Считается, что взрослые самки червей способны манипулировать иммунорегуляторной средой, возможно, через уровни интерлейкина 10 (ИЛ-10), чтобы гарантировать выживание своего микрофилярного потомства. 45). Лечение ивермектином онхоцеркальной филяриозной инфекции вызывает исчезновение микрофилярий в периферических лимфатических сосудах кожи. Он делает это относительно быстро и с длительным эффектом, а также препятствует высвобождению дополнительных микрофилярий взрослыми женскими особями. 46) Кожная микрофилярная нагрузка обычно снижается на 78% в течение двух дней и примерно на 98% через две недели после лечения. Они остаются на чрезвычайно низком уровне в течение примерно 12 месяцев, при этом 70% женских особей червей медленно возобновляют производство микрофилярий через 3–4 месяца после лечения, но при необратимом сокращении 35% исходной продукции. 47). Следовательно, регулярное лечение снижает частоту инфицирования, прекращает передачу и снижает заболеваемость и инвалидность. Однако фактический механизм, с помощью которого ивермектин оказывает свое действие на онхоцеркальные микрофилярии, остается неясным. 48). Связываясь с GUC1 - , ивермектин нарушает нейротрансмиссию, которая регулируется черезэти каналы у нематод. Но в культуре препарат оказывает незначительное прямое действие на микрофилярии при введении в фармакологически значимых концентрациях. Сейчас считается, что это лекарство действительно нарушает фундаментальное равновесие паразит-хозяин. Период полувыведения ивермектина у человека составляет 12–36 часов, а метаболиты могут сохраняться до трех дней. Поскольку самые низкие уровни кожных микрофилярий возникают значительно позже этого периода времени, это говорит о том, что не все микрофилярии, пораженные ивермектином, погибают в первые несколько дней. Это дополняется сообщениями о том, что микрофилярии мигрируют в более глубокие слои дермы, подкожно-жировую клетчатку, соединительную ткань и лимфатические узлы после введения препарата. 49). Преобладающая школа мысли заключается в том, что ивермектин на самом деле препятствует способности микрофилярий уклоняться от иммунной системы человека, в результате чего собственный иммунный ответ хозяина способен преодолевать незрелых червей и таким образом убивать их. 50) Недавно опубликованные исследования показали , что GUCl - активность исключительно выражаются в мускулатуре , окружающей микрофилярии экскреторного-секреторный (ES) пузырек, предполагая , что любое соединение , происходящий из ЭС везикулы регулируются активностью. Добавление ивермектина заметно снижает количество белка (который, как предполагается, играет роль в том, чтобы помочь паразиту ускользнуть от иммунной системы хозяина), который высвобождается из ES в микрофиляриях. 51). Растущее количество доказательств подтверждает теорию о том, что быстрое очищение микрофилярий после лечения ивермектином является результатом не прямого воздействия препарата, а за счет подавления способности паразита секретировать белки, которые позволяют ему уклоняться от естественного механизма иммунной защиты хозяина.

Модели на животных убедительно показали, что ответы Th2 создают защитный иммунитет как против инфекционных личинок L3, так и против стадии микрофилярии, но что паразиты обычно способны избегать этих ответов. Это указывает на то, что разработка эффективной вакцины станет возможной после того, как будет установлено более полное понимание процесса. 52). Этот обзор может помочь объяснить отсутствие или сравнительно медленное развитие лекарственной устойчивости у паразитов у людей, многие из которых подвергались более 20 лет регулярному лечению ивермектином.

Устойчивость к лекарству

Вскоре после того, как его использование стало широко распространенным в охране здоровья животных, устойчивость к ивермектину начала проявляться, сначала у мелких жвачных животных, но также, что более важно, у паразитов крупного рогатого скота, особенно у Cooperia spp. 53) Хорошо известно, что высокий уровень устойчивости к ивермектину проявляется у свободноживущих Caenorhabditis elegans . 54). К счастью, несмотря на 30 лет постоянного использования во всем мире, не было сообщений о резистентности сердечных червей собак или паразитов Strongyloides лошадей . Что еще более важно, несмотря на 22 года постоянной монотерапии у людей, нет убедительных доказательств устойчивости Onchocerca volvulusпока не обнаружен, хотя есть признаки того, что резистентность, возможно, начинает развиваться и что происходит отбор резистентных паразитов. 55, 56).

Новые горизонты

Ивермектин неизменно доказывает свою удивительную безопасность для человека. Действительно, это настолько безопасный препарат с минимальными побочными эффектами, что его может принимать немедицинский персонал и даже неграмотные люди в отдаленных сельских общинах, при условии, что они прошли базовую соответствующую подготовку. Этот факт способствовал непревзойденному положительному воздействию, которое препарат оказал на здоровье и благополучие людей во всем мире, особенно в отношении кампании по борьбе с онхоцеркозом. 57).

Сегодня ивермектин все чаще используется во всем мире для борьбы с другими заболеваниями человека, такими как стронгилоидоз (которым ежегодно заражается около 35 миллионов человек), чесотка (вызывающая 300 миллионов случаев ежегодно), педикулез, гнатостомоз и миаз, а также новые и многообещающие свойства и Использование ивермектина и других производных авермектина продолжается. 58). Они включают активность против другого забытого тропического заболевания, лейшманиоза. 59, 60). Возможно, еще большее значение имеют доказательства того, что использование ивермектина оказывает прямое и косвенное положительное влияние на улучшение здоровья населения. Исследования долгосрочного лечения ивермектином для борьбы с онхоцеркозом показали, что использование этого препарата дополнительно связано со значительным снижением распространенности инфекции любыми паразитами гельминтов, передающимися через почву (включая аскариды, трихуриды и анкилостомы), большинство или все из которых считаются основными причинами заболеваемости в результате плохого питания и роста детей. 61). Также известно, что распространенность головных вшей значительно снижается у детей, принимающих таблетки ивермектина 62), и что чесотка заметно снижается в группах населения, регулярно принимающих препарат. 63) Прежде всего, ивермектин оказался лучшим лекарством для сельской бедноты во всем мире. Во многих обездоленных сообществах тропиков кишечные черви и паразитарные кожные заболевания чрезвычайно распространены и связаны со значительной заболеваемостью. Обычно они сосуществуют со многими людьми, инфицированными как экто-, так и эндопаразитами. 64, 65). Массовое лечение полипаразитарных популяций считается лучшим средством борьбы, а ивермектин является идеальным лекарством для таких вмешательств. Недавнее исследование, проведенное в Бразилии с использованием ивермектина местного производства, изучило его влияние на внутренние гельминты и паразитарные кожные заболевания. Исследователи пришли к выводу, что «массовое лечение ивермектином было эффективным и безопасным средством снижения распространенности большинства паразитарных заболеваний, распространенных в бедном сообществе на северо-востоке Бразилии. Эффект от лечения продолжался длительное время ». Это исследование также представляет собой первый опубликованный отчет о медицинском вмешательстве человека с использованием ивермектина, который не был произведен ранее традиционным производителем, Merck & Co. Inc., патент на лекарство истек в 1997 году. 66)

В действительности, возобновившийся интерес к борьбе с тропическими болезнями, включая участие фармацевтической промышленности, который стал все более очевидным за последние три десятилетия и который спас жизни и улучшил благосостояние миллиардов людей, особенно бедных и обездоленных в Эти темы можно проследить до появления ивермектина для лечения людей в 1987 году. Согласно недавнему отчету, данные Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA) показывают, что глобальная фармацевтическая промышленность предоставила более 9,2 миллиарда долларов на медицинские мероприятия (лекарства и оборудование) только в период с 2000 по 2007 год, что принесло пользу 1,75 миллиарда человек во всем мире. 67). Беспрецедентное до сих пор пожертвование ивермектина в 1987 году по праву можно рассматривать как источник этого благотворительного излияния.

С момента создания Программы пожертвований Mectizan, компания Merck пожертвовала более 2,5 миллиардов таблеток Mectizan® для лечения онхоцеркоза, при этом разрешено более 700 миллионов разрешенных процедур. В настоящее время около 80–90 миллионов человек ежегодно принимают этот препарат через MDA в Африке, Латинской Америке и Йемене. Было одобрено еще 300 миллионов курсов лечения лимфатического филяриатоза, при этом ежегодно проводится около 90 миллионов процедур (Взаимодействие с другими людьми. Рис.8). В настоящее время 33 страны получают ивермектин от онхоцеркоза и 15 стран от лимфатического филяриоза. Следовательно, на сегодняшний день пожертвовано таблеток ивермектина на сумму около 4 миллиардов долларов США. В 2010 году Эквадор стал второй страной в Северной и Южной Америке, прекратившей передачу речной слепоты. Есть надежда, что передача болезни в Западном полушарии будет остановлена к 2012 году - цель, которая будет достигнута благодаря двукратному ежегодному введению MDA с ивермектином. Лимфатический филяриоз подлежит глобальной ликвидации к 2020 году, и, если все пойдет хорошо, вскоре после этого онхоцеркоз может быть ликвидирован в Африке.

Рисунок 8.

Утверждены тенденции в лечении ивермектином (1988–2008 гг.).

До сих пор это был долгий и насыщенный путь от происхождения ивермектина на японской земле. К счастью, и вопреки положению, наблюдаемому с большинством антибиотиков, несмотря на несколько десятилетий монотерапии и случайные субоптимальные реакции, наблюдаемые у некоторых людей, нет убедительных доказательств того, что лекарственная устойчивость развивается у онхоцеркальных паразитов человека. Неудивительно, что специалисты в области общественного здравоохранения во всем мире призывают к более широкому и широкому использованию ивермектина, 68) маркировка MDA «чудо-лекарства» попросту как «недостаточно используемая стратегия общественного здравоохранения». В ответ Институт Китасато инициировал глобальное сотрудничество для изучения всех свойств и потенциала ряда аналогов ивермектина, как по отдельности, так и в комбинации, особенно с целью получения готовой альтернативы, если устойчивость к существующей монотерапии ивермектином когда-либо будет угрожать продолжающемуся лечению. кампании по ликвидации болезней.

Подтверждение

Мы хотели бы поблагодарить профессора У. К. Кэмпбелла за его ценное и долгосрочное сотрудничество, в том числе за его критическое прочтение проекта этой статьи и за его конструктивные комментарии.

Профиль

Сатоши Омура - почетный профессор Университета Китасато и специальный координатор проекта по открытию лекарств из натуральных продуктов. Он родился в 1935 г., защитил кандидатскую диссертацию. Он получил степень доктора фармацевтических наук в Токийском университете в 1968 году и по химии в Токийском научном университете в 1970 году. Он занимал должность приглашенного профессора в Уэслианском университете в США, а затем вернулся в Институт Китасато и был назначен профессором Школы фармацевтики. Наук, Университет Китасато в 1975 году. Он был президентом Института Китасато с 1990 по 2008 год. Его исследовательские интересы включают открытие полезных соединений из микроорганизмов, биосинтез и гибридный биосинтез новых макролидных антибиотиков, селекцию, генетический анализ и картирование. из Streptomyces avermectinius, синтез новых полусинтетических макролидов и органический синтез новых соединений. Его работа привела к открытию более 400 новых химических веществ, некоторые из которых стали ведущими лекарствами, которые улучшили жизнь и благосостояние миллиардов людей во всем мире. Он является лауреатом Премии Японской академии (1990 г.), премии ACS Nakanishi (2000 г.), премии ACS Эрнеста Гюнтера в области химии натуральных продуктов (2005 г.), Мемориальной премии МКИД Хамао Умедзава (2007 г.), премии Тетраэдра (2010 г.) и многих других. другие национальные и международные награды. Он является членом Немецкой академии наук Леопольдина (1992), Национальной академии наук США (1999), Японской академии (2001), Institut de France, Académie des Sciences (2002), Российской академии наук (2004). и Китайская инженерная академия (2005 г.).

Энди Крамп родился в Великобритании и окончил университеты Великобритании и США со степенью в области биологических наук и экологии / этологии. Его первоначальная биологическая исследовательская работа в США была сосредоточена на устойчивости к холоду и переохлаждению у насекомых, финансируемых Национальным научным фондом в рамках исследования возможности замораживания и возрождения людей для возможного полета в космос. За этим последовала работа по обучению и оценке воздействия на окружающую среду в США, а также несколько лет работы биологом-исследователем в Имперском колледже в Лондоне в рамках поддерживаемого правительством Великобритании проекта по исследованию поведения и биологической борьбы с мухой цеце. С тех пор он путешествовал, наблюдал и писал, жил и работал в нескольких странах Европы, Северной Америки, Африки, Азии и островов Тихого океана.

За свою карьеру он посвятил более 30 лет развитию опыта во всех аспектах коммуникации и информационного дизайна, уделяя особое внимание визуальной и культурной грамотности. Он выполнил многочисленные видео-, фото- и журналистские миссии в Азии, Африке, Латинской Америке и Океании, в том числе те, которые были предприняты после того, как его попросили помочь в создании аудиовизуальных компонентов Института Паноса в Лондоне (в 1988 году) и библиотеки изображений TDR. в ВОЗ в Женеве (в 1991 г.), последний быстро стал главным в мире ресурсом неподвижных и движущихся изображений по всем аспектам забытых тропических болезней. Опытный автор и продюсер, его работа в области коммуникаций, особенно в области науки и здравоохранения, обширна и разнообразна. Во время работы в Институте Паноса, более десяти лет в Специальной программе ЮНИСЕФ / ПРООН / Всемирного банка / ВОЗ по исследованиям и обучению тропических болезней (СПТБ) и для широкого круга клиентов его работа включала концептуализацию, исследование, написание, написание сценариев и создание широкого круга ряд книг, статей, мультимедийных продуктов и интерактивных пакетов с целью распространения научной информации среди всех видов и разных уровней аудитории - с использованием широкого спектра вариантов распространения, включая научные журналы, прессу общего характера, справочники, технические журналы и аудиовизуальные СМИ. Он также проводил презентации фотожурналистики, выставки и различные электронные публикации (включая проекты видео, телевидения, CD-ROM и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, его работа включала концептуализацию, исследование, написание, написание сценариев и производство широкого спектра книг, статей, мультимедийных продуктов и интерактивных пакетов с целью распространения научной информации среди всех разновидностей и разных уровней аудитории - с использованием широкого диапазона вариантов распространения, включая научные журналы, прессу, справочники, технические журналы и аудиовизуальные СМИ. Он также проводил презентации фотожурналистики, выставки и различные электронные публикации (включая проекты видео, телевидения, CD-ROM и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, его работа включала концептуализацию, исследование, написание, написание сценариев и производство широкого спектра книг, статей, мультимедийных продуктов и интерактивных пакетов с целью распространения научной информации среди всех разновидностей и разных уровней аудитории - с использованием широкого диапазона вариантов распространения, включая научные журналы, прессу, справочники, технические журналы и аудиовизуальные СМИ. Он также проводил презентации фотожурналистики, выставки и различные электронные публикации (включая проекты видео, телевидения, CD-ROM и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, с целью распространения научной информации среди всех разновидностей и различных уровней аудитории - используя широкий спектр возможностей распространения, включая научные журналы, прессу общего профиля, справочники, технические журналы и аудиовизуальные СМИ. Он также проводил презентации фотожурналистики, выставки и различные электронные публикации (включая проекты видео, телевидения, CD-ROM и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, с целью распространения научной информации среди всех разновидностей и различных уровней аудитории - используя широкий спектр возможностей распространения, включая научные журналы, прессу общего профиля, справочники, технические журналы и аудиовизуальные СМИ. Он также проводил презентации фотожурналистики, выставки и различные электронные публикации (включая проекты видео, телевидения, CD-ROM и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, и различные виды электронной публикации (включая проекты видео, телевидения, компакт-дисков и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз, и различные виды электронной публикации (включая проекты видео, телевидения, компакт-дисков и веб-сайтов). Среди клиентов были НПО, промышленность, научные круги, несколько органов ООН, Европейский Союз,и т . д. Он переехал в Токио в 2004 году и с тех пор работал с Институтом Китасато и Университетом Китасато. В настоящее время он читает лекции в Университете Китасато, который представил первый в Японии курс по научным коммуникациям, а также в Университете Кейо, и продолжает работать со многими международными партнерами и клиентами, включая несколько агентств ООН, продолжая создавать важные международные партнерства в этом процессе.

Ссылки

1) Эмура С., Крамп А. (2005) Жизнь и времена ивермектина: история успеха . Nat. Rev. Microbiol. 2 ( 12 ), 984–989 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2) Эмура С. (2008) Ивермектин: 25 лет и все еще сильны . Int. J. Antimicrob. Агенты 31 , 91–98 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3) Кэмпбелл, У. С. (1992). Происхождение антипаразитарного препарата ивермектин. В изобретательской Minds (ред. Вебер, RJ и Perkins, DN). Oxford University Press, Нью-Йорк, стр. 194–214. [ Google Scholar ]

4) Фрост, Л., Райх, М. Р. и Фудзисаки, Т. (2002) Партнерство по ивермектину: социальные миры и пограничные объекты. В государственно-частном: партнерство для общественного здравоохранения (ред. Райх, MR). Издательство Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс, стр. 87–114. [ Google Scholar ]

5) Тэвис, Лос-Анджелес (1997) Речная слепота: решение компании Merck разработать и пожертвовать MECTIZAN. У власти и ответственности: многонациональные менеджеры и интересы развивающихся стран. Университет Нотр-Дам Пресс, Индиана, стр. 87–113. [ Google Scholar ]

6) Thylefors B. (2008) Программа пожертвований Mectizan . Энн. Троп. Med. Паразитол. 102 ( Приложение 1 ), 39–44 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7) Бург Р.В., Миллер Б.М., Бейкер Е.Е., Бирнбаум Дж., Карри С.А., Хартман Р., Конг Ю.Л., Монаган Р.Л., Олсон Г., Путтер И., Тунак Дж.Б., Уоллик Х., Стэпли Е.О., Оива Р., Mura S. (1979) Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных агентов: продуцирующие организмы и ферментация . Антимикробный. Агенты Chemother. 15 ( 3 ), 361–367 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8) Miller TW, Chaiet L., Cole DJ, Cole LJ, Flor JE, Goegleman RT, Gullo VP, Joshua H., Kempf AJ, Krellwitz WR, Monaghan RL, Ormond RE, Wilson KE, Albers-Schönberg G., Putter I. (1979) Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных средств: выделение и хроматографические свойства . Антимикробный. Агенты Chemother. 15 ( 3 ), 368–371 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9) Egerton JR, Ostlind DA, Blair LS, Eary CH, Suhayda D., Cifelli S., Riek RF, Campbell W. (1979) Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных средств: эффективность компонента B 1A . Антимикробный. Агенты Chemother. 15 ( 3 ), 372–378 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10) Chabala JC, Mrozik H., Tolman RL, Eskola P., Lusi A., Peterson LH, Woods MF, Fisher MH, Campbell WC (1980) Ивермектин, новый противопаразитарный агент широкого спектра действия . J. Med. Chem. 23 , 1134–1136 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11) Campbell WC, Fisher MH, Stapley EO, Albers-Schönberg G., Jacob TA (1983) Ивермектин: сильнодействующее противопаразитарное средство . Science 221 , 823–828 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12) Burg, RW и Stapley, EO (1989) Выделение и характеристика продуцирующего организма. В ивермектине и абамектине (изд. Кэмпбелл, WC). Спрингер, Нью-Йорк, стр. 24–32. [ Google Scholar ]

13) Grisi L., Massard CL, Moya-Borja GE, Pereira JB (2002) Impacto econômico das Principais ectoparasitoses em bovinos no Brasil . Hora Veterinária 21 , 8–10 [ Google Scholar ]

14) Оттесен Э., Кэмпбелл В. (1994) Ивермектин в медицине человека . J. Antimicrob. Chemother. 34 , 195–203 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15) Экхольм Э. (1989 ) Победить древнее бедствие; речная слепота . NY Times Mag. , 20–27 (8 января 1989 г.). [ Google Scholar ]

16) ЮНЕСКО (2005 г.) Доклад о мировой науке (2005 г.) ЮНЕСКО, Париж, стр. 198. [ Google Scholar ]

17) ВОЗ (2010) Онхоцеркоз ( http://www.who.int/topics/onchocerciasis/en/ ).

18) Тейлор Х.Р., Пакке М., Муньос Б., Грин Б.М. (1990) Влияние массового лечения онхоцеркоза ивермектином на передачу инфекции . This Week in Science 250 (5 октября), 116–118 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19) ВОЗ (1995) Онхоцеркоз и борьба с ним. Отчет Комитета экспертов ВОЗ по серии технических отчетов по борьбе с онхоцеркозом, № 852 Всемирная организация здравоохранения, Женева, стр. 1--110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20) ВОЗ / TDR (1995) Исследования тропических болезней: прогресс, 1975–94. ВОЗ, Женева, стр. 95. [ Google Scholar ]

21) Денхэм, Д.А. и Барретт, Дж. (1987) Химиотерапия человека при филяриальных нематодных инфекциях: стремления и проблемы. В химиотерапии тропических болезней: проблема и вызов (ред. Хупер, М.). Джон Вили и сыновья. Ltd., С. 45–68. [ Google Scholar ]

22) Герцог Б.О. (1962) Экспериментальная передача Onchocerca volvulus шимпанзе . Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 56 , 271 [ Google Scholar ]

23) Герцог Б.О. (1977) Действие некоторых лекарств - пентамидина, стибокаптата, Hoechst 33258, F 151, соединения «E» и нифуртимокса - на Onchocerca volvulus у шимпанзе . Тропенмед. Паразитол. 28 ( 4 ), 447–455 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24) Fujisaki, T. и Reich, M. (1998) Вклад TDR в разработку ивермектина для лечения онхоцеркоза. TDR, Женева (TDR / ER / RD / 98.3). [ Google Scholar ]

25) WHO / TDR (1976) Участие фармацевтического сектора (TDR / WP / 76.30).

26) Лукас, АО (2002) Государственно-частное партнерство: наглядные примеры. В государственно-частном партнерстве в области общественного здравоохранения (ред. Райх М.). Издательство Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс, стр. 19–39. [ Google Scholar ]

27) Campbell WC (1991) Ивермектин как противопаразитарное средство для использования у людей . Анну. Rev. Microbiol. 45 , 445–474 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28) Sturchio, JL (1992) Решение пожертвовать Mectizan: Историческая справка. Merck & Co., Inc. Рэуэй, Нью-Джерси, США (неопубликованный документ). [ Google Scholar ]

29) Азиз М.А., Диалло С., Диоп И.М., Ларивьер М., Порта М. (1982) Эффективность и переносимость ивермектина при онхоцеркозе человека . Ланцет 2 , 171–173 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30) Coulaud JP, Larivière M., Gervais MC, Gaxotte P., Aziz A., Deluol AM, Cenac J. (1983) Лечение онхоцеркоза человека ивермектином . Бык. Soc. Патол. Экзот. Filiales 76 , 681–688 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31) Телекс Роберта Д. Флусса из отдела международных связей компании Merck & Co. Inc., направленный директору ВОЗ / TDR д-ру Адетокунбо Лукасу 20 июня 1986 г.

32) Campbell WC (2010) История авермектина и ивермектина, с примечаниями по истории других макроциклических лактоновых антипаразитарных агентов. В химиотерапии паразитарных заболеваний: макроциклические лактоны . Curr. Pharm. Biotechnol. 11 (В печати) [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33) Авадзи К. (1980) Химиотерапия онхоцеркоза II: Количественная оценка клинической реакции на микрофилярициды . Энн. Троп. Med. Паразитол. 74 ( 2 ), 189–197 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34) Dadzie KY, Bird AC, Awadzi K., Schulz-Key H., Gilles HM, Aziz MA (1987) Глазные данные двойного слепого исследования ивермектина в сравнении с диэтилкарбамазином и плацебо при лечении онхоцеркоза . Br. J. Ophthalmol. 71 , 78–85 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35) Ларивьер М., Азиз М., Вейманн Д., Жину Дж., Гаксотт П., Вингтен П., Бове Б., Деруэн Ф., Шульц-Ки Х., Бассет Д., Сарфати К. (1985) Двойное слепое исследование ивермектина и диэтилкарбамазина у пациентов с африканским онхоцеркозом с поражением глаз . Lancet 326 , 174–177 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36) Диалло С., Азиз М.А., Ндир О., Бадиан С., Бах И.Б., Гай О. (1987) Исследование диапазона доз ивермектина при лечении филяриоза, вызываемого Wuchereria bancrofti . Lancet ( 320 ), 1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37) Кумарасвами В., Оттесен Е.А., Виджаясекран В. (1988) Ивермектин для лечения филяриоза Wuchereria bancroftifilariasis : эффективность и побочные реакции . JAMA 259 , 3150–3153 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

38) Оттесен Е.А., Кумарасвами В., Виджаясекран В. (1990) Контролируемое испытание ивермектина и диэтилкарбамазина при лимфатическом филяриатозе . N. Engl. J. Med. 322 , 1113–1117 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

39) Ричардс Ф.О., младший, Эберхард М.Л., Брайан Р.Т., Макнили Д.Ф., Ламми П.Дж., Макнили М.Б., Бернард Й., Хайтауэр А.В., Спенсер Х.С. (1991) Сравнение высоких доз ивермектина и диэтилкарбамазина в отношении активности против филяриоза Bancroftian на Гаити . Am. J. Trop. Med. Hyg. 44 , 3–10 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

40) ВОЗ (1997) Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA 50.29 ( http://www.who.int/lymphatic_filariasis/resources/WHA_50%2029.pdf ).

41) Тернер М. и Шеффер Дж. М. (1989) Механизм действия ивермектина. В ивермектине и авермектине (ред. Кэмпбелл, W.). Springer-verlag, Нью-Йорк, стр. 73–88. [ Google Scholar ]

42) Кэмпбелл WC (1985) Ивермектин: обновленная информация . Паразитол. Сегодня 1 , 10–16 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

43) Омура, С. (2002) Механизм действия авермектина. В антибиотиках группы макролидов; Химия, биология и практика (2-е издание) (ред. Омура, С.). Academic Press, Сан-Диего, стр. 571–575. [ Google Scholar ]

44) дель Мар Саез-Де-Окарис М., Маккинстер С.Д., Ороско-Коваррубиас Л., Тамайо-Санчес Л., Руис-Мальдоналдо Р. (2002) Лечение 18 детей с чесоткой или кожной мигрирующей личинкой с помощью ивермектина . Clin. Exp. Дерматол. 27 , 264–267 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

45) Майзелс Р.М., Лоуренс Р.А. (1991) Иммунологическая толерантность: ключевая особенность филяриатоза человека? Паразитол. Сегодня, 7 , 271–276 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

46) Тейлор Х.Р., Грин Б.М. (1989) Статус ивермектина в лечении онхоцеркоза человека . Am. J. Trop. Med. Hyg. 41 , 460–466 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

47) Plaisier AP, Alley ES, Boatin BA, Van Oortmarssen GJ, Remme H., De Vlas SJ, Bonneux L., Habbema JD (1995) Необратимые эффекты ивермектина на взрослых паразитов у пациентов с онхоцеркозом в Программе борьбы с онхоцеркозом в Западной Африке . J. Infect. Dis. 172 , 204–210 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

48) Basáñez M.-G., Pion SD, Boakes E., Filipe JA, Churcher TS, Boussinesq M. (2008) Эффект однократной дозы ивермектина на Onchocerca volvulus : систематический обзор и метаанализ . Lancet Infect. Dis. 8 ( 5 ), 310–322 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49) Duke BO, Soula G., Zea-Flores G., Bratthauer GL, Doumbo O. (1991) Миграция и гибель обитающих на коже микрофилярий Onchocerca volvulus после лечения ивермектином . Троп. Med. Паразитол. 42 , 25–30 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

50) Mackenzie CD, Geary TG, Gerlach JA (2003) Возможные патогенные пути развития нежелательных клинических явлений, наблюдаемых после введения ивермектина пациентам с онхоцеркозом . Филария Дж. 2 ( Приложение 1 ), S5. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51) Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., MacKenzie CD, Geary TG (2010) Ивермектин нарушает функцию экскреторно-секреторного аппарата у микрофилярий Brugia malayi . Proc. Natl. Акад. Sci. США 107 ( 46 ), 20120–20125 (DOI: 10.1073 / pnas.1011983107). [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

52) Allen JE, Adjei O., Bain O., Hoerauf A., Hoffmann WH, Makepeace BL, Schulz-Key H., Tanya VN, Trees AJ, Wanji S., Taylor DW (2008) О мышах, крупном рогатом скоте и людях : Иммунология и лечение речной слепоты . PLoS Negl. Троп. Dis. 2 ( 4 ), e217 (DOI: 10.1371.pntd.0000217). [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

53) Каплан Р.М. (2004) Лекарственная устойчивость нематод, имеющих ветеринарное значение: отчет о состоянии . Trends Parasitol. 20 , 477–481 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

54) Dent JA (2000) Генетика устойчивости к ивермектину у Caenorhabditis elegans . Proc. Natl. Акад. Sci. USA 97 , 2674–2679 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

55) Wolstenholme AJ (2004) Лекарственная устойчивость ветеринарных гельминтов . Trends Parasitol. 20 , 469–476 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

56) Lustigman S., McCarter JP (2007) Устойчивость к ивермектину у Onchocerca volvulus : к генетической основе . PLoS Negl. Троп. Dis. 1 ( 1 ), e76 (DOI: 10.1371 / journal.pntd.0000076). [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57) Омура, С. и Крамп, А. (2009) Вмешательство, направленное на общины: воспроизведение успехов Японии в области здравоохранения в Африке? В инновациях для здоровья всех. Обновление Глобального форума по исследованиям в области здравоохранения (6), Глобальный форум по исследованиям в области здравоохранения, Женева, стр. 87–90. [ Google Scholar ]

58) Гири Т.Г. (2005) Ивермектин 20 лет спустя: созревание чудо-лекарства . Trends Parasitol. 21 ( 11 ), 530–532 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59) dos Santos AR, Falcão CA, Muzitano MF, Kaiser CR, Rossi-Bergmann B., Férézou JP (2009) Лейшманицидные соединения, производные от ивермектина . Биоорг. Med. Chem. 17 ( 2 ), 496–502 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

60) Pitterna T., Cassayre J., Hüter OF, Jung PM, Maienfisch P., Kessabi FM, Quaranta L., Tobler H. (2009) Новые разработки в области химии авермектинов . Биоорг. Med. Chem. 17 ( 12 ), 4085–4095 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

61) Монкайо А.Л., Вака М., Аморим Л., Родригес А., Эразо С., Овьедо Г., Куинцо И., Падилья М., Чико М., Ловато Р., Гомес Э., Баррето Л. Б., Купер П. Дж. (2008) Влияние длительного лечения ивермектином на распространенность и интенсивность гельминтозов, передаваемых через почву . PLoS Negl. Троп. Dis. 2 ( 9 ), e293 (DOI: 10.1371 / journal.pntd.000293). [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62) Dunne CL, Malone CJ, Whitworth JA (1991) Полевое исследование эффектов ивермектина на эктопаразитов человека . Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85 , 550–551 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

63) Bockarie MJ, Alexander ND, Kazura JW, Bockarie F., Griffin L., Alpers MP (2000) Лечение ивермектином снижает высокую распространенность чесотки в деревне в Папуа-Новой Гвинее . Acta Trop. 75 , 127–130 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

64) Альбонико М., Кромптон Д.В., Савиоли Л. (1999) Стратегии борьбы с кишечными нематодными инфекциями человека . Adv. Паразитол. 42 , 277–341 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65) Хойкельбах Дж. (2004) Эктопаразиты - недооцененная область . Ланцет 363 , 889–891 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

66) Heukelbach J., Winter B., Wilcke T., Muehlen M., Albrecht S., de Oliviera FA, Kerr-Pontes LR, Liesenfeld O., Feldmeier H. (2004) Селективное массовое лечение ивермектином для борьбы с кишечным гельминтозом и паразитарные кожные заболевания у сильно пораженного населения . Бык. Всемирный орган здравоохранения. 82 ( 8 ), 559–636 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67) От редакции (2010) Нац. Rev. Microbiol. 8 , 244 (DOI: 10.1038 / nrmicro2345). [ PubMed ] [ Google Scholar ]

68) Спир Р., Дюррхейм Д. (2004) Массовое лечение ивермектином: малоиспользуемая стратегия общественного здравоохранения . Бык. Всемирный орган здравоохранения. 82 ( 8 ), 559–636 [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Статьи из материалов Японской академии. Серия B, Физические и биологические науки предоставлена Японской академией.

Оригинальный источник статьи: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3043740/